前列腺癌评论：遗传学、诊断、治疗选择和替代方法

*2023-5-15 10:18:33* 评论(0) · 2023-5-15 10:18:33

Sekhoacha M, Riet K, Motloung P, Gumenku L, Adegoke A, Mashele S. Prostate Cancer Review: Genetics, Diagnosis, Treatment Options, and Alternative Approaches. Molecules. 2022 Sep 5;27(17):5730. doi: 10.3390/molecules27175730. PMID: 36080493; PMCID: PMC9457814.

前列腺癌是影响男性的恶性肿瘤之一，并显着导致全球男性死亡率上升。前列腺癌患者表现为局部或晚期疾病。在本综述中，我们旨在提供前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的突变以及治疗方案。前列腺癌诊断包括直肠指检、前列腺特异性抗原分析和前列腺活检。某些基因的突变与癌症的发生、进展和转移有关。局部前列腺癌的治疗包括主动监测、消融放疗和根治性前列腺切除术。复发或出现转移性前列腺癌的男性接受雄激素剥夺治疗（ADT）、挽救性放疗和化疗。目前，可用的治疗方案在用作联合治疗时更有效;然而，尽管有可用的治疗选择，前列腺癌仍然是无法治愈的。一直在研究寻找和确定其他治疗方法，例如使用传统医学，纳米技术和基因疗法来对抗前列腺癌，耐药性，以及减少当前治疗方案带来的不良反应。在本文中，我们总结了与前列腺癌有关的基因，可用的治疗方案以及当前对替代治疗方案的研究。
前列腺癌影响45-60岁的中年男性，是西方国家癌症相关死亡的最高原因[1]。许多患有前列腺癌的男性通过前列腺活检和分析、前列腺特异性抗原（PSA）检测、直肠指检、磁共振成像（MRI）或健康筛查进行诊断。与前列腺癌相关的风险因素包括家庭风险、种族、年龄、肥胖和其他环境因素。前列腺癌是一种基于流行病学和遗传学的异质性疾病。遗传学、环境影响和社会影响之间的相互作用导致特定种族前列腺癌存活率估计值下降，从而导致不同国家前列腺癌流行病学的差异[2]。有文件证明遗传对前列腺癌有贡献。遗传性前列腺癌和前列腺癌的遗传易感性已经研究了多年。前列腺癌最易感的遗传风险因素之一是家族遗传。双胞胎研究和流行病学研究都证明了遗传性前列腺癌的作用[3]。许多研究人员研究了遗传变异在雄激素生物合成和代谢中的可能作用，以及雄激素的作用[4，5]。基因组学研究已经确定了导致某些癌症发展的分子过程，例如染色体重排[2]。
一般来说，基因突变是癌症的普遍原因。前列腺癌易感性的候选基因是参与雄激素途径和睾酮代谢的基因。前列腺上皮和前列腺癌细胞的发育依赖于雄激素受体信号通路和睾酮[6]。癌症生物标志物的鉴定和特定基因突变的靶向可用于前列腺癌的靶向治疗。可用于靶向治疗的生物标志物包括DNA肿瘤生物标志物、DNA生物标志物和一般生物标志物[7]。
前列腺癌可分为雄激素敏感或雄激素不敏感，这是睾酮刺激的指标和可能的治疗选择[8]。前列腺癌的治疗选择包括主动监测、化疗、放射治疗、激素治疗、手术和冷冻治疗。给予患者的治疗方案取决于肿瘤的性质、PSA 水平、分级和分期以及可能的复发。例如，根治性前列腺切除术是一种切除前列腺和附近组织的手术选择，与放疗联合用于治疗低危前列腺癌[9]。对于已扩散到前列腺以外并再次发生的癌症，推荐使用雄激素剥夺疗法，也称为激素治疗[1]。每种治疗都与严重的副作用有关，例如毒性和白细胞和红细胞计数减少，这会导致疲劳，脱发，周围神经病变，勃起失禁和功能障碍，转移，最后，对初始治疗产生耐药性。可用的治疗方案昂贵且具有严重的副作用。有必要发现新的具有成本效益的化疗药物，这些药物几乎没有副作用，并且疗效更高[3]。在本综述中，我们提供了前列腺癌的整体概述，包括疾病的诊断，导致疾病发作和进展的基因和突变，治疗选择和替代治疗选择。
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2. 材料和方法

为了进行当前的综述，我们的团队在2020年开始收集信息，并从不同的数据库中进行全面检索，即谷歌学术、Pubmed、Springer、爱思唯尔ScienceDirect和Web of Science，以检索2010年至2022年发表的研究，由于相关性，早在2000年发表的较早的研究就被纳入本文。所选文章仅使用英文文本，并检索了以下关键字和标题：“前列腺癌”，“前列腺癌遗传学”，“前列腺癌诊断和治疗”，“癌症统计”，“前列腺”，“前列腺癌治疗中的药用植物”，“传统医学”，“前列腺癌的替代疗法”，“前列腺癌中的纳米医学”，“下一代测序”，“前列腺癌中的生物活性化合物”，和“癌症中的药物再利用”。剔除重复论文，筛选数据，剔除不相关作品，然后筛选全文文件。纳入标准包括涉及原始文章或综述论文的几个因素。排除标准包括信息不充分和不相关的文章以及无法获得全文文章的文章。
2.1. 前列腺癌的流行病学

2.1.1. 全球范围

前列腺癌是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一[10]。2018年，GLOBOCAN报告了约1，276，106例新的前列腺癌病例，导致全球约358，989人死亡，发达国家的患病率更高。平均每年出现190，000例新发前列腺癌病例，全球每年约有80，000例死亡[11]。前列腺癌的全球发病率因地理区域和种族而异。黑人男性报告的前列腺癌发病率是世界上最高的[12]。美国黑人的发病率比美国白人男性高出约60%。在有前列腺癌意识且PSA检测是普遍筛查实践的发达国家，前列腺癌发病率最高[13]。GLOBOCAN的PSA检测报告显示，111年澳大拉西亚（6.100例/000，97）和美国（2.100例/000，2012）的发病率较高[14]。在全球范围内，由于人口呈指数级增长和1岁及以上的男性人口众多，预计到7年前列腺癌新发病例将增加到约499万例，死亡000.2030万例[65]。

2.1.2. 局部规模

非洲国家
对前列腺癌知之甚少。在非洲，使用PSA测试或直肠指检进行前列腺癌筛查并不是一种成熟的做法。与北非相比，南部非洲男性前列腺癌发病率更高[16]。在南非，前列腺癌是全国男性中诊断最多的癌症之一。根据南非国家癌症登记处的记录，2007年前列腺癌的发病率为每29，4名男性100.000例。2012年，发病率增至67.9例/100，000例[15]。
2.2. 前列腺癌的筛查和诊断

前列腺癌在疾病的成熟阶段诊断和治疗失败是导致死亡率增加的主要因素。前列腺癌没有单一的特异性测试;然而，它通常通过直肠指检（DRE）进行诊断，其中戴手套的手指插入患者的直肠以评估前列腺的大小和任何异常。然而，PSA检测仍然是前列腺癌筛查的基石[17]。PSA是由前列腺上皮细胞分泌的一种糖蛋白。它通常存在于精液中，但也可见于血流中[18]。在PSA测试期间，采集血液样本以测试PSA水平。然后，在 4 ng/mL 的 PSA 截止点下分析血液样品。PSA水平高于4ng/mL提示患者需要进一步检测[19]。PSA 水平在 4 ng/mL 和 10 ng/mL 之间的患者患前列腺癌的几率约为四分之一。如果PSA大于10ng/mL，则患前列腺癌的可能性超过50%[20]。PSA是前列腺特异性的，而不是前列腺癌特异性的;因此，前列腺特异性抗原水平可以表明良性病变，例如良性前列腺增生（BPH）和前列腺炎，而不是前列腺癌，并且据报道没有前列腺癌的男性PSA水平升高。通常行前列腺组织活检以确认癌症的存在[21]。
活检是一种医疗程序，其中使用细空心针从前列腺收集小组织样本，以便在显微镜下观察。活检可通过肛门和阴囊之间的皮肤或直肠壁进行（称为经直肠活检）[22]。在活检过程中，前列腺通常与磁共振成像（MRI）和经直肠超声（TRUS）等设备一起定位。MRI扫描仪使用强磁场和无线电波创建身体组织的详细图像[23]。MRI阳性结果可用于在活检期间特异性靶向前列腺异常区域[24]。如果 DRE、PSA 检测和 MRI 结果为阴性，则多参数 MRI 也可以是无需活检的分诊检查。TRUS是沉积在患者直肠中的小探针。探头发出的声波穿过前列腺并产生回波。然后，探头识别并读取回波，计算机系统将它们转换为器官的黑白图像[25]。
活检分析是前列腺癌诊断最可靠的方法之一。活检的组织样本在实验室中使用显微镜进行研究和分析。还可以分析细胞以确定癌症扩散的速度。活检结果通常报告如下：

前列腺癌阴性，活检样本中未检测到癌细胞。
前列腺癌阳性，活检样本中检测到癌细胞。
存在可疑的异常细胞，但可能不是癌细胞[26]。

然而，人工智能（AI）和机器学习算法最近取得了进展，导致了前列腺癌的新分类。近年来，新型分子标志物的出现，以及多参数磁共振成像（mpMRI）和前列腺特异性膜抗原正电子发射断层扫描（PSMA-PET）扫描等先进成像技术的引入，已将前列腺癌筛查、诊断和治疗的范式转变为更加个性化的方法[27].根据最新指南，任何有前列腺癌风险的男性在进行前列腺活检前均应进行前列腺MRI检查[28]。这有助于最大限度地减少并发症，如下尿路症状、血尿和暂时性勃起功能障碍。此外，获得的活检核心数量与直肠出血、血精症、出血问题和急性尿潴留等并发症的风险较高有关[29]。因此，影像组学可以帮助前列腺体积的选择和分割;前列腺癌（PCa）筛查、检测和分类;以及风险分层、治疗和预后（表1).
表1与实际前列腺癌危险分层管理相比，放射基因组学的利弊[30]。

放射基因组学优势局限性
可以提供比基因检测更便宜的精确成像指标。缺乏前瞻性研究
人工智能和深度学习用于生产用于临床实践翻译的计算机辅助工具，采用包含基因组和成像信息的大型公共数据库。用于定义和勾勒感兴趣区域的图像采集需要专业的放射科医生
计算机设计的自动和半自动软件用于消除缺点（缺乏标准化，成像和报告协议，这些协议在机构之间差异很大）。用于正确手动描述的大量时间
影像组学/放射基因组学生物标志物可用于定制治疗方案并预测风险和结果。读取和分割感兴趣的区域具有很大的观察者间变异性
需要活检来深入了解肿瘤基因组，这是一种侵入性技术，可能会增加患者的发病率。肿瘤遗传变化可以使用放射基因组学来预测。不同的采集技术、扫描仪和放射学研究，以及由于缺乏标准化而缺乏可重复性和再现性
全肿瘤数据可通过基于影像组学的方法获得，该方法可以提供预测和预后信息。由于患者特征和成像技术的差异，将全基因组测序数据与成像数据相匹配是有问题的2.3. 前列腺癌和遗传学
基因遗传

近亲家族血统是前列腺癌的主要危险因素。与没有前列腺癌家族史的男性相比，有近亲诊断患有前列腺癌的男性发生癌症的风险为50%[26]。连续几代确诊前列腺癌的一级亲属通常患有早发性前列腺癌[31]。流行病学研究表明前列腺癌易感基因具有遗传性。对病例对照、双胞胎和家庭研究的分析得出结论，前列腺癌风险可能是遗传因素的结果。研究表明，遗传性前列腺癌存在特异性基因突变，并报道了具有这些突变的患者患该疾病的风险增加[4]。在遗传的遗传评估中，科学家对被诊断患有前列腺癌的男性以及患癌症的高风险男性使用多基因测序。这些男性中约有5.5%在DNA修复基因（如ATM，BRCA1和BRCA2基因）中具有可检测到的突变。非洲男性有某些基因突变，使他们易患前列腺癌;因此，种族和环境条件（如迁徙和食物饮食）被认为是促成因素[21]。
癌症的发生是由于点突变、SNPs和体细胞拷贝数改变等突变引起的DNA序列变化[31]。突变可通过关闭肿瘤抑制基因和打开癌基因导致前列腺细胞癌变[32]。这通常会导致不受控制的细胞分裂。基因突变可以代代相传，也可以由个体获得。获得性突变通常发生在细胞核中的DNA复制过程中[33]。用作前列腺癌生物标志物的常见基因是BRCA基因，HOX基因，ATM基因，RNase L（HPC1，lq22），MSR1（8p）和ELAC2 / HPC2（17p11）。表2显示了用作前列腺癌生物标志物的大多数基因。
表2前列腺癌基因用作该疾病的生物标志物。

基因基因描述诊断/预后或预测BRCA基因BRCA65携带者1岁时患前列腺癌的风险为8.4-5.1倍，BRCA2基因携带者为5.8-6.2倍[31，34]。BRCA基因突变抑制DNA修复，导致前列腺癌[35]。诊断
预测 [36]核糖核酸核糖核酸酶L（RNase L）基因突变与前列腺癌有关[37]。发现的突变可以使RNase L基因失活，使前列腺癌不敏感[38]。RNase L是一种内切核糖核酸酶，在干扰素作用途径中发挥作用，防止病毒感染[35，39]。预测 [40]霍克斯B13HOXB13可降低前列腺癌生长和激素介导的雄激素受体活性[41，42]。（rs339331）多态性增加了HOXB13与转录增强子的结合，导致上调。大多数HOXB13突变与侵袭性和早发性前列腺癌的风险相关[43]。预测 [44]自动取款机基因ATM蛋白控制细胞分裂和生长。它还导致某些身体系统的发育，并帮助细胞识别受损的DNA。种系ATM突变与早期转移和较低的前列腺癌存活率有关[45，46]。预后 [47]HPC2 或 ELAC2 基因HPC2（遗传性前列腺癌基因2）和ELAC2（elaC同系物2）是遗传性前列腺癌的候选基因。与HPC1一样，与前列腺癌相关的突变是错义突变[48]。预测 [40]MSR1基因MSR1（巨噬细胞清除受体1）位于遗传性HPC位点的8p22-23，与该基因相关的突变与前列腺癌有关[49，50]。预测 [40]安克萨7ANXA7是一种前列腺癌预后因子，与肿瘤进展呈双峰相关性[51，52]。对前列腺肿瘤微阵列中ANX7蛋白的分析显示，与原发性肿瘤相比，激素难治性前列腺癌复发和转移中ANX7表达的降低率更高[53]。预后 [51](ATBF1）-一AT基序结合因子1（ATBF1）-A由于其在细胞抑制和高突变率方面的功能而成为前列腺癌肿瘤抑制的候选者。ATBF1-A mRNA水平的降低与不良诊断有关。ATBF1抑制细胞增殖;因此，ATBF1的缺失导致细胞生长不受控制[54，55]。预测 [41]CDKN1BCDKN1B的主要功能是细胞周期把关。研究表明，CDKN1B基因是前列腺癌中重要的肿瘤抑制基因。CDKN1B基因（12p13）的位置与不同人群对前列腺癌的易感性之间存在相关性[56，57]。预后 [58](KLF6）基因克虏伯样因子6（KLF6）是一种肿瘤抑制基因和锌指转录因子。在Narla等人2008年的一项研究中，6%的前列腺肿瘤中KLF77基因中的一个等位基因被删除，正常的KLF6基因上调p21（WAF1 / CIP1）并减少细胞增殖。KLF6-SV1突变过表达转移加速[59，60]。预测 [60]菌素基因MYC原癌基因BHLH转录因子编码转录因子，促进前列腺癌的肿瘤发生。研究表明，前列腺癌肿瘤病灶显示MYC和蛋白质的过表达，这与癌症的严重程度有关。MYC突变引起的TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌的侵袭性有关，见于60%的患者[61，62，63]。预测 [63]NK3
21NK3同源盒1（Nkx3.1）基因表达通常在人类和小鼠模型中前列腺癌的发生和生长过程中丢失。研究发现，Nkx3.1表达的缺失在转录阶段通过11kb区进行干预[64，65]。诊断 [64]PON1对氧磷酶1（PON1）是一种蛋白质编码基因。该基因可减少氧化应激，从而导致癌症发展[66]。Stevens等人2008年的一项研究调查了SNP（Q192R和L55M）与前列腺癌之间的关系。结果显示，在Q192R和L55M SNP中发现变异等位基因的存在与侵袭性前列腺癌风险增加有关[67]。预后 [66]PTEN磷酸酶和张力素同系物PTEN缺失常见于雄激素依赖性前列腺癌[68，69]。PTEN基因的功能丧失与不规则的细胞增殖有关。研究表明，PTEN基因突变在前列腺癌变中起作用[70]。PTEN基因在前列腺细胞系LNCaP、PC3和DU145以及前列腺癌异种移植物中发生突变[71]。预后
[70]甲基脱氧核糖核酸线粒体DNA有16，569个碱基，编码37个基因。已发现线粒体DNA基因突变可导致前列腺癌[72]。一项关于mtDNA基因的研究发现，约12%的患者COI发生突变[73]。预后 [73]拉斯大鼠肉瘤病毒（RAS）是由N-RAS H-RAS和K-RAS组成的基因家族的一部分，这些基因在细胞信号传导中很重要。家族基因的密码子12、13或61处发生的点突变允许原癌基因翻译成RAS癌基因[74]。诊断
[75]生物标志物显示出用于诊断程序、分期、评估疾病的侵袭性和评估治疗过程的优势。通过分析技术取得了多项进展，包括指导诊断和精准医学的新型生物标志物。现代生物标志物，如PHI、TMPRSS2-ERG融合基因、4K检测和PCA3，已被证明可提高PSA的特异性和敏感性，从而避免患者进行活检并减少过度诊断[76]。表3下面显示了不同的诊断生物标志物及其不同的测试和类别。
表3其他诊断性生物标志物分为血清、尿液和组织生物标志物，用于前列腺癌[77]。

生物标志物测试类别前列腺特异性抗原PSA 计数 >4 ng/mL 的特异性为 94%，但在 PCa 检测中的灵敏度仅为 20%;只有四分之一的PSA升高的男性会被诊断为PCa。基于血清的生物标志物
标准前列腺癌筛查方法4K 评分激肽释放酶标记物4K测试包括PCa诊断算法，其中包括血浆中的四种激肽释放酶。该分析包括 4K 面板 = 总 PSA （tPSA）、游离 PSA （fPSA）、完整 PSA 和人激肽释放酶 2 （hK2）。基于血清的生物标志物
在既往未筛查的 PSA 升高男性中检测高级别 PCA前列腺健康指数PHI 结果 = （2）（proPSA/fPSA） x √ tPSA）。首先，开发了 PHI 测试来预测 PCa 的概率。使用临界值为 ≥25 的 PHI 可以避免 40% 的活检。基于血清的生物标志物
检测任何 PCa PHI 测试还可以在主动监测期间检查 PCa
进展的可能性SelectMDx
HOXC6、KLK3、DLX1 mRNA 和 PSAdSelectMDx 测试分析在 DRE 期间前列腺中风后获得的尿液样本。评估 HOXC6 和 DLX1 基因的存在，以评估活检期间任何 PCa 的风险，以及高级别 PCa 的风险。基于尿液的生物标志物
mpMRI结果表明，SelectMDx评分是PCa检测中一种很有前途的工具TMPRSS2-ERG FusionTMPRSS2-ERG水平与去势抗性PCa有关。融合跨膜丝氨酸蛋白酶 2 （TMPRSS2）和 ERG 基因可在 50% 的 PCa 患者中检测到。基于尿液的
TMPRSS2-ERG 低灵敏度PCA3 前列腺癌抗原 3前列腺癌基因3（PCA3或DD3）是一种特定的非编码mRNA，在超过95%的原发性前列腺肿瘤中过表达。就预测价值和特异性而言，基于尿液的生物标志物
PCA3 评分优于 PSA 的敏感性较低确认 GSTP1、APC 和 RASSF1 基因、PSA 的 MDx 高甲基化在初始活检阴性后筛查有 HG PCa 风险的患者。经临床验证，可通过 PCa 阴性活检检测组织中的 PCa。基于组织的生物标志物
前列腺活检组织图1描述了前列腺癌的发展阶段[78]。

图1
描述前列腺癌发展的示意图。癌症发作和进展的阶段由分子过程、基因和信号通路指示，这些在癌症的不同阶段很重要。前列腺癌的第一个迹象是由于无法控制的细胞分裂而导致的前列腺炎症。这种无法控制的细胞分裂是由DNA受损引起的突变引起的。在染色体水平上，前列腺癌的起始始于染色体末端端粒酶的缩短。前列腺炎症引起的氧化应激可缩短前列腺端粒[78]。对Nkx3.1同源盒基因的研究表明，该基因对小鼠前列腺癌起始阶段的影响。没有肿瘤抑制基因仅在前列腺癌的发生或进展中发挥作用。然而，几个基因如MYC，PTEN，NKX3.1.和TMPRSS2-ERG基因融合与前列腺癌的发生有关。TMPRSS2-ERG基因融合负责前列腺癌的主要分子亚型。基因融合激活ERG致癌途径，这有助于疾病的发展。前列腺癌的转移通过参与细胞分裂的途径的再激活而保守，这导致不受控制的细胞分裂和细胞增殖，导致癌症转移[79]。基因表达分析结果表明，EZH2 mRNA和转移性前列腺癌中存在的蛋白质过表达。由于EZH2涉及细胞凋亡和增殖的功能，EZH2是前列腺癌的新靶点[80]。
2.4. 前列腺癌的精准医学

精准医学是一个新兴领域，对于一些患有晚期癌症的男性来说，它代表了一种替代方法，可以找到前列腺癌的基因特异性治疗方法。它使用遗传学和环境生物标志物来确定诊断、患者的预后治疗选择和准确剂量。精准医学使用基因组测序对疾病进行分类，以识别肿瘤患者，这些患者表现出可操作的靶点，并促进更明智和准确的治疗决策[81]。前列腺癌相关基因BRCA1和BRCA2的突变使患有mCRPC的男性适合使用鲁卡帕尼或奥拉帕尼以及其他对奥拉帕尼治疗反应良好的前列腺癌基因进行治疗，包括ATM、CDK12、CHECK2、CHECK1、PALB2、PP2R2A和RAD54L [82].在一项针对 1302 名患者和 67 名 BRCA 突变携带者的研究中，研究了 BRCA 突变对治疗结果的影响。结果显示，与没有BRCA基因突变的患者相比，接受前列腺切除术或放疗的患者发生转移，生存期较短。这项研究还发现，BRCA1基因比BRCA12基因常见2%，后者只有2%的常见。在2019年进行的一项最新研究中，在一名接受放疗和ADT治疗前列腺癌的中国患者中发现了BRCA基因（c.4211C>G）的突变。该研究表明，具有这种特定突变的前列腺癌患者对ADT和放疗敏感，使治疗更有效[83]。难以治疗或设计有效CRPC的突变括F876L突变，其改变AR中的结合配体口袋。同样，W741L/C突变刺激特定的AR结合，能够将AR移动到其活性构象中。这些突变为设计有效的CRPC治疗带来了障碍[84]。
2.5. 前列腺癌的治疗和管理

已将初始PSA水平、临床TNM分期和格里森评分等预后因素与其他因素（如基线尿功能、合并症和年龄）一起考虑为前列腺癌的治疗选择[85]。前列腺癌诊断和治疗的进步增强了临床医生根据风险对患者进行分类并根据癌症预后和患者偏好提出治疗方案的能力[86]。监测、前列腺切除术和放疗被认为是 I-III 期前列腺癌患者的标准治疗方法。通过手术或药物去势进行雄激素消融术可为所有IV期和高风险III期患者带来持久缓解。在这种情况下，第一代抗雄激素如氟他胺和比卡鲁胺可以提供帮助。然而，在IV.期，去势抵抗（以雄激素受体基因组突变为特征）总是发生，预后较差[87]。表4下面总结了前列腺癌的治疗方案及其不良反应。
表4常见的前列腺癌治疗选择和潜在的不良反应[88]。

治疗方案疾病进展潜在的不良反应主动监测本地化疾病不确定性根治性前列腺切除术本地化勃起功能障碍
尿失禁外照射局限性和晚期疾病尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直肠炎
勃起功能障碍
尿失禁近距离放射治疗本地化尿急和尿频、排尿困难、腹泻和直肠炎
勃起功能障碍
尿失禁冷冻本地化勃起功能障碍
尿失禁和尿潴留
直肠疼痛和瘘管激素治疗高深疲劳潮
热和耀斑效应
高脂血症
胰岛素抵抗
心血管疾病
贫血
骨质疏松症
勃起功能障碍
认知缺陷化学疗法高深骨髓抑制
超敏反应
胃肠道不适
周围神经病变2.5.1.
主动监测
主动监测是一种结构化项目，将监测和预期干预作为前列腺癌管理的主要技术[89]。对于低风险癌症或预期寿命短的患者，主动监测被认为是最佳选择。主动监测标准的建议通常基于以下因素：疾病特征、健康状况、预期寿命、副作用和患者偏好[90]。PSA水平、临床进展或组织学进展可作为前列腺癌触发点[91]。
主动监测的优点是保留勃起功能，降低治疗成本，避免对非活动性癌症进行不必要的治疗，以及维持生活质量和正常活动。其缺点包括治疗前发生癌症转移的可能性、错失治疗机会、需要对较大且侵袭性癌症有副作用的复杂治疗、主要在手术后保持效力的机会降低、患者焦虑增加的机会以及频繁的体检[92]。2.5.2.
根治性前列腺
切除术根治性前列腺切除术是通过开放和/或腹腔镜手术在医学上切除前列腺的程序[93]。该手术需要在腹部或通过会阴做小切口。
挽救性根治性前列腺切除术通常推荐给接受外照射放疗、近距离放射治疗或冷冻治疗后无转移的局部复发患者。然而，这可能导致发病率增加。年龄小于 70 岁的器官局限性前列腺癌患者，预期寿命超过 10 年，几乎没有合并症，最适合根治性前列腺切除术。然而，有一些与它的使用相关的并发症。这些并发症包括尿失禁和尿道括约肌和勃起神经手术损伤引起的勃起功能障碍[94]。

2.5.3. 冷冻疗法

这种方法涉及在超声引导下使用手术将冷冻剂插入前列腺。它涉及将前列腺冷冻至-100°C至-200°C的温度约10分钟。然而，也有报道称使用这种方法会导致并发症，包括尿失禁和尿潴留、勃起功能障碍、瘘管和直肠疼痛[95]。

2.5.4. 放射

治疗被认为是使用高辐射杀死前列腺癌细胞的最有效疗法之一。辐射通过各种技术发送到癌细胞，例如近距离放射治疗（使用放置在体内的种子）和外部光束（能量通过皮肤投射）到癌变部位。放射治疗旨在特异性地将高能射线或颗粒剂量直接转移到前列腺，而不会影响正常组织。这些剂量基于前列腺癌的水平。对于不适合外科手术的患者，这种治疗被认为是可接受的治疗方法[96]。放射治疗的各种技术将在下文讨论。
近距离
放射治疗近距离

放射
治疗包括在经直肠超声的引导下，借助种子、注射剂或导线将放射源直接植入前列腺。这通常涉及两种技术：低剂量和高剂量率。低剂量率是指将种子永久植入前列腺组织中，逐渐失去放射性[97]，后者是指向前列腺组织提供一定剂量的辐射，具有泄漏到其他周围器官的显着风险。与近距离放射治疗相关的优点是它可以在一天或更短的时间内完成。既往未行经尿道前列腺切除术（TURP）的患者尿失禁风险最小。勃起功能也不受影响。其缺点通常是需要全身麻醉、急性尿潴留风险和持续性排尿刺激症状[98]。
外照射
放射治疗
外照射放射治疗（EBRT）是一种常用的治疗技术，涉及发射专门针对前列腺组织的强X射线束。它辐射更高的前列腺辐射剂量，对周围组织的排放更少。放疗与ADT联合使用时被认为是一种有效的中危和高风险前列腺癌治疗方法[80]。它是减弱癌细胞转移的合适疗法。这种技术比手术治疗更有利。它可以治疗癌症的早期阶段，并且与出血、心肌梗塞、肺栓塞、尿失禁和勃起功能障碍等风险较低有关。它还可以缓解骨和关节疼痛等症状[93]。放疗的副作用包括尿急和尿频、勃起功能障碍、排尿困难、腹泻和直肠炎[97]。

2.5.5. 镭-223 疗法

二氯化镭（Xofigo）技术利用一种用于治疗转移性前列腺癌患者的物质，该物质对激素治疗具有抗药性。它模仿钙的能力使二氯化镭-223被骨组织中的癌细胞选择性吸收。据报道，该技术对转移性前列腺癌患者的生存和恢复有相当大的影响，导致骨折和疼痛的延迟发作[223]。

2.5.6.

激素治疗激素
治疗也称为雄激素剥夺疗法（ADT）。该技术应用于晚期和/或转移性前列腺癌的治疗。它的治疗机制是基于睾酮产生和其他雄性激素的阻断，防止它们为前列腺癌细胞提供燃料。因此，男性激素水平显著降低是抑制雄激素对雄激素受体作用的原因[99]。这通常通过双侧睾丸切除术或通过给予黄体生成素释放激素（LHRH）类似物或拮抗剂进行药物去势来实现。LHRH类似物主要通过刺激垂体受体来升高促黄体生成素（LH）和促卵泡激素（FSH），从而使药物能够下调垂体受体，同时降低LH和FSH水平，从而抑制睾酮的产生。亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林和组氨酸是常见的LHRH激动剂。拮抗剂通过阻断垂体受体引起作用，从而立即抑制睾酮合成[100]。然而，ADT与急性和远期副作用有关，例如高脂血症、疲乏、潮热、耀斑效应、骨质疏松症、胰岛素抵抗、心血管疾病、贫血和性功能障碍[101]。

氟他胺是一种非甾体类和纯抗雄激素药物，缺乏激素激动剂活性。氟他胺是雄激素依赖性辅助生殖器的抗雄激素药物。其生物活性基于2-羟基氟酰胺。用氟他胺和（LHRH）激动剂治疗前列腺癌已经产生了有希望的结果。氟他胺的体内研究显示，腹侧前列腺和雄激素依赖性精囊存在一定的拮抗剂[102，103]。已知氟他胺会导致肝功能障碍;然而，一项关于AAT联合氟他胺的研究表明，在治疗期间定期进行肝功能检查时，氟他胺可能成功[104]。使用氟他胺作为二线激素治疗的最大雄激素阻断可以产生前列腺特异性抗原应答，而无副作用，因此对于无骨转移或一线治疗后癌症进展超过105年的HRPC患者，这是一种可能的治疗选择[]。
醋酸氯地孕酮（CMA）是一种口服甾体抗雄激素药物。氯地酮已被证明具有抗癌活性。与日本用于最大雄激素阻断（MAB）治疗的黄体酮以及前列腺癌的单药治疗相似[106]。为了确定抗雄激素醋酸氯地孕酮治疗A期前列腺癌的成功，对111名接受醋酸氯地孕酮的患者进行了研究。在非治疗接受组中，A1期和A2期患者抗雄激素治疗相关的进展率较低，因此得出结论，醋酸氯地孕酮抗雄激素治疗可抑制进展[107]。氯地孕酮也用于治疗良性前列腺增生，在良性前列腺增生中，氯地孕酮可降低睾酮水平、前列腺特异性抗原（PSA）水平和前列腺体积，减缓前列腺癌的进展]。

2.5.7.

阿比特龙
阿比特龙是针对肾上腺和肿瘤雄激素产生的第二代疗法。它与CYP17A的羟化酶和裂解酶活性的不可逆抑制、AR途径和3β-羟基类固醇脱氢酶活性有关，用于治疗已转移到身体其他部位的前列腺癌[109]。阿比特龙也被证明是其他微粒体药物代谢酶的有效抑制剂，包括CYP1A2和CYP2D6[109]。阿比特龙的临床数据表明效果显著，但有报道称反应不同，PSA水平随之升高。阿比特龙与上游盐皮质激素CYP17A升高相关，伴有水肿、高血压、乏力和低钾血症等副作用[110]。
免疫疗法或生物疗法基于刺激或抑制免疫系统。该治疗使用旨在与患者免疫系统合作对抗癌细胞的疫苗。Sipuleucel-T（Provenge）是其中一种疫苗，专为对激素治疗产生耐药性的晚期和转移性前列腺癌细胞而设计。它是通过收集白细胞并用前列腺酸性磷酸酶激活它们从免疫细胞发展而来的[109]。然后，这与一种蛋白质有关，该蛋白质可以在注入血液之前触发免疫系统[99]。Sipuleucel-T（Provenge，Dendreon）是一种基于自体树突状细胞的免疫疗法，用于通过协助患者的免疫系统抵抗癌细胞来治疗无症状患者。它在一个月内以三剂静脉内给药。与其他化学疗法相比，其较小的副作用使其更有利。其副作用包括发热、恶心、寒战和肌肉酸痛[111]。2.5.8.
化疗
化疗使用抗癌药物杀死或抑制癌细胞的生长。经过数十年的学习和理解遗传学，诊断和治疗，前列腺癌的治疗取得了进展。前列腺癌最常用的化疗药物是多西他赛[112]。
多西紫杉

醇多西紫杉

醇被认为是去势抵抗性前列腺癌细胞的一线标准疗法。它是一种抗微管剂，附着在β-微管蛋白上以抑制微管解聚，从而抑制有丝分裂细胞分裂并启动细胞凋亡[113]。CYP3A是激活多西紫杉醇的主要要求。多西紫杉醇耐药的发生与复发有关。多西紫杉醇耐药归因于编码P-糖蛋白的MDR（MDR）1基因上调增加[114]。
卡巴他赛
卡巴他赛

是一种
新型抗肿瘤半合成物，来源于各种红豆杉树（红豆杉）的针叶。它通常以Jevtana的名义出售。卡巴他赛是第二代药物，旨在抑制多西他赛耐药[99]。由于其额外的甲基，它对糖蛋白的亲和力较低。它在肝组织中被CYP3A4 / 5和CYP2C8（10-20%）代谢。低血压、支气管痉挛、肾衰竭、神经毒性疲劳、脱发和全身皮疹/红斑是与其使用相关的常见副作用。也有报道称，卡巴他赛治疗导致电解质失衡和脱水导致腹泻死亡[114]。

恩杂鲁胺
恩杂鲁胺

是第二代AR抑制剂，于2012年被公认为前列腺癌的化疗药物之一。该药侧重于雄激素途径，具有以下功能：（1）竞争性抑制雄激素与雄激素受体的结合，（2）抑制核易位和辅因子的募集，以及（3）抑制活化雄激素受体的关联。恩杂鲁胺靶向雄激素，如睾酮和二氢睾酮。其治疗机制包括：

雄激素与雄激素受体结合的竞争性抑制;
抑制核易位和辅助因子募集;
抑制DNA与活化的雄激素受体的结合。
恩杂鲁胺的副作用包括乏力、虚弱、腹泻和呕吐。

2.6. 联合治疗

联合治疗已被证明是前列腺癌治疗的有效策略。联合疗法是一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌和其他形式的前列腺癌的策略。迄今为止，尚无治疗CRPC的药物，目前批准的单独使用或联合治疗的治疗方案有助于将患者寿命延长数月[116]。目前用于治疗前列腺癌的治疗方案不能治愈，疾病在一段时间内发展为去势抵抗表型。与目前使用的前列腺癌治疗方案的联合疗法可以成功地延长患者的寿命并抑制肿瘤。在可用于转移性前列腺癌的所有可用治疗策略中，与其他前列腺癌治疗策略相比，雄激素剥夺疗法（ADT）具有更多潜在的联合治疗，并且已批准和目前正在进行的ADT治疗临床试验包括ADT联合放射治疗，其通常治疗高风险患者以延迟或防止疾病进展为CRPC;（二） ADT和化疗，一些临床研究表明可提高患者的生存率，但会导致不良副作用，有时甚至死亡;以及（iii）免疫治疗和ADT，据报道可使患者生存期提高8.5个月[117]。正在进行临床试验，以分析ADT和PSA靶向痘病毒疫苗PROSTVAC-IF的生存效果;放疗与ADT免疫治疗相结合;ADT下的化疗与免疫治疗联合;以及ADT下多西他赛的组合[118]。有许多已完成和正在进行的前列腺癌联合治疗的临床研究/试验。一些临床试验列在表5和表6.
表5前列腺癌的联合治疗—已完成的临床试验[116]。

原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验Sipuleucel-T

ADT 多西紫杉醇 ADT

多西紫杉醇

ADT 伊匹木单抗
ADT
ADT

阿比特龙
阿比特

龙多西他赛辐射沙利度胺和贝伐珠单抗辐射贝伐珠单抗
多西紫杉醇辐射多西他
赛

多西

紫杉醇

辐射

奥拉帕尼
镭 223

恩杂鲁胺

ISRCTN01534787

NCT00091364

NCT00002633/ISRCTN24991896

NCT00110214
GETUG-AFU 15 （NCT00104715)
NCT00861614
查尔特德（NCT00309985)
牛仔节（NCT00268476)
NCT00002874
NCT01972217
时代 223 （NCT02043678)

表6

前列腺癌的联合治疗—正在进行的临床试验[116]。
原发性抗癌药二级抗癌剂临床试验相位和当前状态阿比特龙阿比特龙阿比特龙

ADT

阿帕鲁胺

卡巴他赛多西他赛

奥拉帕尼阿帕鲁他胺
ADT 奥拉帕尼

普罗斯特克

多西他赛，阿比特龙
ADT

，
辐射普

罗斯特他-IF

杜伐利尤单抗LACOG-0415 （NCT02867020)
纬度

NCT03732820

NCT00450463

NCT02913196

NCT01420250

NCT02649855

NCT03810105第 2 阶段，招聘第 3 阶段，活跃且未招聘第 3 阶段，招聘第 2 阶段，未编制结果但已完成

第 1 阶段，招聘第 1 阶段，活跃但不招聘

第 2 阶段，活跃但不招聘第 2 阶段，招聘第 2
阶段，活跃但不招聘第 2 阶段，招聘

2.7. 药物再利用
药物再利用，也称为药物重新定位、重新分析或重新分配任务，是一种确定已批准药物新用途的方法[119]。与从头药物开发（开发新药）相比，药物再利用的优势在于，重新利用的候选药物在动物模型和临床试验中进行了广泛的研究，测试了药物的安全性、优化，在大多数情况下，还测试了药物的配方开发，以及药代动力学和药效学特性。这一优势通常可以加快药物新用途的研发，并降低后期疗效测试临床试验的失败率[120]。这些先前测试的药物可以迅速进入II期和III期人体临床研究，这意味着相关的药物开发成本可能会急剧下降。研究人员对这种现象表现出极大的兴趣，因为药物再利用缓解了目前临床研究中在寻找新的癌症疗法（例如药物短缺）方面面临的一些挑战的困境。开发新药可能需要10-17年的时间，而重新利用的药物则需要3-12年。技术进步在扫描大型数据库和检测不同疾病中的关键分子相似性以识别可以重新利用的药物方面发挥着重要作用。雄激素剥夺疗法（ADT）用于治疗晚期前列腺癌患者。二甲双胍是一种常用于治疗II型糖尿病的药物，重新用于治疗前列腺癌。它可用于使前列腺癌对目前使用的标准前列腺癌疗法敏感并提高治疗效果。据报道，二甲双胍能够提高ADT治疗前列腺癌的有效性[121]。在这里，我们讨论了PCa药物再利用研究的三个主要类别，按不同的发现和验证类别分类，例如待研究药物的知识和能力。例如，奥美洛昔芬是一种选择性雌激素受体调节剂，以其在乳腺癌和卵巢癌等几种癌症中的抗癌特性而闻名，但据报道，奥美洛昔芬通过显着抑制β-连环蛋白/TCF-4 转录活性、N-钙粘蛋白、MMP 和触发 pGSK3β 表达介导了前列腺癌致癌β-连环蛋白信号传导和 EMT 进展的抑制。另一类是已在测定中进行测试并根据其活性进行分类的药物。例如，伊曲康唑是一种负责预防血管生成和启动刺猬信号通路的抗真菌药物，在II.期临床试验中进行了实验，并证实对转移性CRPC患者有效[122]。表7显示了前列腺癌临床试验研究中不同的药物重新定位候选药物。
表7临床研究中的抗癌药物重新定位治疗前列腺癌候选药物[32]。

药物原始用途拟议的抗癌机制阶段标识符招聘情况唑来膦酸双膦酸盐抑制甲羟戊酸途径金属蛋白酶
的活性临床试验第4期NCT00219271完成地塞米松抗炎剂ERG活性调节器临床试验第3期NCT00316927完成阿司匹林抗炎剂COX抑制剂抑制肿瘤性前列腺素
抑制NF-κB临床试验第3期NCT00316927完成米诺环素抗菌剂抑制促炎细胞因子抑制
基质金属蛋白酶临床试验第3期NCT02928692招聘塞来昔布抗炎剂选择性Cox-2抑制剂
抑制NF-κB活性
抑制PDPK1/Akt信号通路临床试验 2/3 期NCT00136487完成来氟米特免疫调节剂酪氨酸激酶的有效抑制剂临床试验 2/3 期NCT00004071完成他汀类药物HMG-辅酶A还原酶抑制剂抑制甲羟戊酸途径临床试验第2期NCT01992042完成在单独的窗口中打开
目前正在体外和体内研究用于治疗前列腺癌的其他抗癌药物包括α受体阻滞剂萘哌地尔;氯硝柳胺，一种抗蠕虫剂;奥美洛芬，一种雌激素受体调节剂;奈非那韦，一种抗逆转录病毒药物;格列吡嗪，一种抗糖尿病药;氯氧托，一种抗菌剂;以及抗菌剂三氯生[32]。前列腺癌的药物再利用为解决当前的治疗挑战提供了机会。应使用计算基因组和蛋白质组学工具实施该策略，以协助和指导研究人员做出有关患者治疗的决策[122]。
2.8. 治疗挑战

尽管有多种治疗选择，但转移性CRPC仍然是一种无法治愈的疾病。随着时间的推移，该病继续对不同的常规治疗方案产生耐药性[123]。这导致了对促进疾病进展的生长，转移，肿瘤发生，肿瘤微环境和肿瘤环境相互作用的持续研究。

2.8.1.

耐药性据报道，在已达到晚期的前列腺癌中存在去势耐药性。去势抵抗允许雄激素受体通过扩增肿瘤内激素的合成来释放雄激素信号传导，同时破坏雄激素受体的共表达因子和共激活因子[124]。对恩杂鲁胺和醋酸阿比特龙的耐药性以及转移性前列腺癌中的基因突变归因于患者活性雄激素受体（AR）的过表达。前列腺癌通常由于雄激素而发展;因此，大多数治疗的目标是阻断雄激素激素。这对抗癌耐药患者是有益的。突变也被证明有助于癌细胞的耐药性，从而绕过靶向途径。AR信号通路、MAPK/ERK通路、EAR和Akt/PI3K通路等内在通路的改变以及雄激素受体表达的加剧已被证明有助于ADT抵抗[46]。

2.8.2. ABC 转运蛋白

这些转运蛋白在质膜中表达，在那里它们用作外排泵，是众所周知的多重耐药性触发因素。它们将药物和异生素运入和运出细胞[125]。MRP转运蛋白MRP2、MRP3、MRP4和MDR-1蛋白（P-糖蛋白）在前列腺癌中已有报道[110]。这些转运蛋白的表达加剧与药物外排增加有关，从而导致多重耐药性。据报道，在这些转运蛋白中，MRP2对天然产物试剂表现出最高的抗性，MRP3对依托泊苷的抗性最低，MRP4和MRP5负责对核苷类似物的抗性和转运环核苷酸。MRP4还影响对化疗药物（如喜树碱、环磷酰胺、拓扑替康、甲氨蝶呤和核苷类似物）的耐药性[126]。

2.8.3.

细胞色素 P450
细胞色素 P450 是众所周知的含血红素单加氧酶的多基因超家族，既具有组成性又可诱导性。它们催化多种异生素和内分泌干扰物的代谢[127]。包括CYP2C19、CYP4B1、CYP3A5、CYP2D6、CYP1A2和CYP1B1在内的家族已在人前列腺细胞中报道[128]。CYP4B1的主要功能是通过N-羟基化代谢和活化芳胺，这种活性可导致膀胱肿瘤[129]。CYP1B1的强化表达与前列腺癌耐药性的进展有关。这通常通过氟他胺的2-羟基化来实现[130]。CYP17A加速了人类雄激素生物合成途径中序贯羟化酶和裂解酶步骤的过程，因此使其成为前列腺癌治疗的关键治疗标志物[131]。
2.8.4. 雄激素受体突变

雄激素受体突变是由于雄激素敏感性紊乱而发生的。雄激素受体（AR）信号传导在前列腺的发育、活动和稳态中起重要作用。它通过附着在特定基因上的雄激素反应元件上来调节基因转录过程，并允许雄激素受体的核易位[132]。AR信号通路中的基因变化（图2）在前列腺癌中已有报道。AR突变首先在雄激素反应细胞系LNCap中报道。这些突变与AR靶向治疗引起的AR耐药性的发展有关[133]。这导致使用雄激素剥夺疗法（ADT）和抗激素疗法治疗晚期前列腺癌。大多数AR突变导致单个氨基酸取代，其主要存在于AR雄激素结合域中。T877A突变最常见于约30%的转移性CRPC患者[134]。其他突变导致AR与共调节因子的结合增强，导致相对于H874Y和W435L突变的AR转录活性更高。这些突变与AR靶向治疗引起的AR耐药性的发展有关[124]。图3说明了雄激素受体基因的转录活性[135]。

图2
AR信号在前列腺癌和发展中的功能：（A）通过基质层和上皮层之间的相互信号传导维持在健康前列腺中的前列腺稳态;（B）正常前列腺细胞通过未知机制转化为癌症起始细胞，出现前列腺上皮内瘤变和早期癌症病变的组织学证据，基底层细胞响应这一事件表达更高水平的AR;（三）前列腺腺癌发生细胞和分子改变，导致管腔细胞具有AR转录途径;（D）CRPC中的前列腺癌细胞通过其他机制（包括AR及其剪接变异的上调、肿瘤内雄激素合成、与其他信号通路交叉通信以及AR辅因子表达增加/改变）维持AR活性，因为血蒸汽中雄激素的可用性变得有限[134]。

图3
雄激素受体基因编码由110个氨基酸组成的919 kD蛋白，这些氨基酸按雄激素结合结构域（ABD），保守DNA结合结构域（DBD）和N末端反式激活结构域分类，该结构域具有两个多态性三核苷酸重复片段。这些重复片段由可变数量的聚甘氨酸重复序列和聚谷氨酰胺组成，高度影响雄激素受体转录活性。基因转录本总共由1个外显子组成：N末端结构域的外显子2代码，DBD的外显子3-4代码和ABD的外显子8-135代码[]。

2.8.5.

肿瘤微环境根据
最近的研究，肿瘤微环境在前列腺癌发展到晚期的发展和进展中起着至关重要的作用。根据实验研究，环境与恶性肿瘤细胞具有相辅相成的关系，其中正常组织微环境的早期变化可以促进癌变，肿瘤细胞可以在微环境中促进更多的前肿瘤修饰[136]。肿瘤微环境包括一个广泛的相互连接的生态位，包括细胞外基质和特化细胞，如神经细胞、血管、免疫细胞和间充质/基质干细胞，所有这些都分泌趋化因子、细胞因子和基质降解酶等因子。它们通过旁分泌和自分泌机制与癌细胞相互作用[137，138]。
根据一项肿瘤分期组织学研究，高级别PC与多种细胞类型的增强基质免疫细胞浸润有关[139]。直接感染、尿液反流、高脂饮食和雌激素等慢性应激会影响前列腺长期发炎的能力[140]。在持续的炎症中，基质室经历几种免疫细胞的流入，包括CD3+T细胞、巨噬细胞和肥大细胞[141]。高水平的细胞因子和趋化因子，原发性肿瘤坏死因子，核因子κB，仅举几例，是由炎症细胞产生的。血管生成、细胞增殖和炎症的调节涉及这些蛋白质等。它们控制PC向恶性表型的转变[136]。
由于前列腺上皮细胞与肿瘤微环境之间的相互作用，周围的基质因子经历了复杂的修饰，这些变化控制了疾病的严重程度、扩散能力以及对传统治疗的易感性[142，143]。
2.9. 雌激素受体（ER）在前列腺癌病因和进展中的作用

前列腺癌通常被认为是激素依赖性的，因为类固醇激素指导其起始和进展。较早的报道强调了类固醇水平在PCa病因学中的重要性[144，145]。雌激素在男性性激素的分泌中起着不可或缺的作用，在前列腺组织的生长、分化和稳态中也起着重要作用。雌激素也有助于前列腺癌的发展[146]。在Ellem和Risbridger使用芳香酶敲除（KO）小鼠的报告中，敲除小鼠不能将雄激素代谢为雌激素，并且观察到高水平的睾酮导致前列腺增大（前列腺增生）的发展。同时，雌激素升高和睾酮水平降低引起炎症事件和病变[147]。流行病学研究还提出，血清雌二醇水平和血清雌二醇/睾酮比值会影响PC的发生及其进展[148]。雌激素活性由两种受体进行，它们是雌激素受体α（ERα）或β（ERβ）;ERα和Erβ在前列腺组织中表达[125]。ERα局限于前列腺基质，对上皮细胞有间接影响，而ERβ在上皮结构域内表达，调节上皮增殖和分化[149]。人类中存在不少于1种ERβ同系物（ERβ2、-3、-4、-5和-145）[1]。ERβ1起功能作用，而其他亚型控制其活性。因此，ERβ的作用可能取决于ERβ149和ERβ亚型的表达比例。已知ERα带来雌激素诱导的不良反应，而ERβ指导雌激素在PCa中的保护和抗凋亡作用[150]。一方面，发现雌二醇受体α的表达与PCa患者的格里森评分高和生存率低显著相关[151];另一方面，在检查的PCa样品中发现ERβ表达降低或丢失[2]。此外，ERβ5 和 ERβ1 的表达已被证明是 PCa 患者生化复发、术后扩散/转移以及根治性前列腺切除术后扩散期的标志物。基于上述方法，ERβ2的表达随着PCa的进展而降低，ERβ5和ERβ152的表达量增加。这种表达模式与PCa的扩散和转移相对应[145]。一方面，在PCa中，ERα具有致癌作用并指导雌激素的有害作用，包括增殖，炎症和前列腺癌变。另一方面，Erβ可能在配体对ERβ的PCa操作中引起抗肿瘤活性（肿瘤抑制剂）。新型候选药物可能有助于PCa的治疗策略，特别是在疾病的早期阶段[]。
2.10. 探索替代疗法的实验工作
前列腺癌中的传统医学前列腺癌治疗中的
医学
传统医学在发展中国家的医疗保健中发挥着重要作用，这些国家在治疗不同疾病和病症方面也有悠久的历史。药用植物在癌症中的应用引起了极大的关注，最近，研究正在进行中，国家癌症研究所（NCI）在传统医学治疗癌症的研究中发挥着关键作用[153]。癌症患者大量使用传统药物来减少副作用，或者完全用作单一治疗而不是常规疗法。这是因为植物易于获取、有效且价格合理。植物来源化合物和植物提取物因其抗炎、抗氧化和抗菌特性而被广泛使用[154]。当今治疗中使用的各种抗癌药物均来源于植物，例如紫杉醇和紫杉醇来源于短红豆杉，多西紫杉醇（Taxotere）来源于红豆杉，长春新碱和长春花碱来源于玫瑰花[155]。
有相当多的证据支持使用植物性饮食来禁止急性疾病。食用植物性食物提供必要的营养补充剂和植物化学物质，有助于生长并防止各种急性疾病的发生[156]。它们还提供保护，防止与癌症等慢性疾病相关的氧化应激。酚类化合物具有抗菌、抗炎和抗癌等保护作用[157]。含有有机硫化合物的植物具有化学保护活性。类胡萝卜素和多酚具有抗炎和抗氧化活性[158]。因此，药用植物通常用于治疗癌症[159]。几种类黄酮在前列腺癌的治疗中显示出抗癌活性。类黄酮是多酚化合物，其特征在于苯环与连接到碳2和碳3（C2和C3）碳位置的六元苯基环缩合。在类黄酮中，可以通过碳3碳位置的独特羟基鉴定的黄酮醇，已经在临床前和临床的许多研究中报道了其在前列腺癌细胞系中的抗癌活性。黄酮醇、杨梅素、漆黄素和山奈酚常见于几种水果和蔬菜中，在不同的细胞中具有抗炎、抗病毒、抗肿瘤、抗菌和抗氧化活性等[160]。
已经分析了几种特定植物作为癌症治疗抗癌剂的活性。植物抗癌活性与提取物中存在的植物化学成分有关。表8总结了用于癌症治疗的各种药用植物[161]。
表8用于治疗不同类型癌症的各种药用植物的总结[161]。

工厂名称植物化学/抗癌剂癌症抑制类型、临床和研究辣木属烟嗪碱A血癌（体外）蔷薇属长春新碱和长春花碱睾丸、乳腺癌、直肠癌、卵巢癌、肺癌和宫颈癌（体外），临床使用人参三色二醇，三色三醇前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌和结肠癌（体外）茄属石蒜番茄红素结肠癌和前列腺（体内）大麻大麻素结直肠癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌（体外和体内）短红豆杉纳布-紫杉醇卵巢癌以及乳腺癌（体外和动物研究），临床使用葡萄花青素结肠癌（体外）比鲁斯·马鲁斯原花青素、槲皮素结肠癌（体内、体外）姜黄姜黄素胃癌、前列腺癌（体外）山茶花表没食子儿茶素没食子酸酯脑癌、膀胱癌、前列腺癌、宫颈癌和
膀胱癌（体内）红豆杉卡巴他赛前列腺癌（体内），临床使用红豆杉多西他赛前列腺癌、乳腺癌和胃癌，临床使用红豆杉拉罗紫杉醇胰腺癌、膀胱癌和乳腺癌（体内）短红豆杉紫杉醇乳腺癌和卵巢癌（体内）寻常小檗大麻素、小檗碱肝癌、前列腺癌和乳腺癌（体内）姜黄6-姜烯酚
姜辣素卵巢癌（体外）卵巢癌、结肠癌和乳腺癌（动物实验和体外实验）
芦荟亚历克辛B，大黄素胃癌和白血病（体内）大果牛痘羟基肉桂酰熊果酸前列腺癌和宫颈癌（体外）木槿变种凝集素乳腺癌和肝癌（体外）苦瓜葫芦素-三萜、苦瓜素乳腺癌和结肠癌（体外）鬼臼依托泊苷替尼泊苷
肺、睾丸、白血病、淋巴瘤
霍奇金淋巴瘤姜黄姜黄素胃癌（体外）肺癌、前列腺癌、皮肤癌、结肠癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、肝
食管
（体外）
Cicer arietinum 番红花鲍曼-伯克型蛋白酶前列腺癌和乳腺癌（体外）2.11. 基因治疗
遗传学、生物技术、肿瘤生物学和免疫学的发展促进了基因治疗的新进展。基因疗法是一种包括插入或删除DNA序列或碱基对以纠正特定蛋白质中的遗传缺陷或靶向某种分子途径的疗法。目前正在开发一些用于基因治疗的基因编辑技术。基因疗法通常涉及将DNA核苷酸包封成病毒和非病毒载体，将基因递送到特定位点，然后将基因插入人类基因组以编辑DNA序列并调节细胞过程[162]。基因治疗的主要思想是将外源性核苷酸递送到各种组织细胞中的特定DNA部分。众所周知，病毒可以有效地将其基因组转移到宿主中以感染宿主。病毒载体可以通过将其直接注射到目标组织中来静脉内给药。纳米颗粒和聚合物等非病毒载体也被研究用于治疗前列腺癌的基因治疗。这些非病毒载体通常通过静电相互作用凝聚DNA，这也保护了遗传物质不降解。基因疗法还探索细胞凋亡的使用。细胞未能发生细胞凋亡可导致细胞分裂不受控制，进而导致癌症的发展[163]。细胞凋亡的抑制通常是癌细胞基因突变的结果。前列腺癌的基因治疗通过在编码细胞凋亡诱导剂、介质或刽子的缺陷细胞中引入编码细胞凋亡介质或诱导剂的基因来靶向细胞凋亡细胞通路。半胱天冬酶等诱导细胞凋亡基因可诱导癌细胞死亡[164]。基因治疗面临着许多挑战，例如提高DNA向细胞的转移效率，以及干扰基因表达的免疫反应。然而，无论困难如何，可以肯定的是，基因治疗将成为未来用于治疗前列腺癌的下一个新兴医疗技术。一些使用基因疗法研究前列腺癌治疗的临床试验研究包括各种转基因，如p53和单纯疱疹tk[165]。最近使用的前列腺癌基因治疗程序包括纠正异常基因表达，利用程序性细胞死亡机制和生物学途径，专门针对重要细胞功能，启动突变或细胞溶解自杀基因，增强免疫系统抗癌反应，以及将治疗与放疗或化疗联系起来[166].前列腺癌基因治疗中的动物研究利用了基因治疗递送系统的前列腺内给药。已经发现这种给药途径更有效，因为大部分剂量直接输送到前列腺。这种靶向递送允许给药剂量到达前列腺癌转移。乳铁蛋白和转铁蛋白是多功能蛋白，可以与通常在前列腺癌细胞上过表达的铁结合蛋白结合[167]。蛋白质负责调节游离铁水平。高铁水平具有负面的副作用，例如增加细菌感染的风险，以及产生自由基和促进对话。氧化态的n亚铁离子（Fe2+）到三价铁离子（Fe3+）。动物的各种研究已经使用转铁蛋白和乳铁蛋白来主动靶向前列腺癌细胞。前列腺干细胞抗原（PSCA）是一种在雄激素依赖性和雄激素依赖性前列腺癌细胞中表达的细胞表面抗原;因此，它可以用作前列腺癌的标志物。人表皮生长因子受体2（HER2）是另一种配体，可用作靶向治疗前列腺癌的标志物，因为突变导致肿瘤细胞过表达[168]。一项针对前列腺癌诱导的异种移植小鼠模型进行的研究表明，通过特异性靶向肿瘤起始细胞来抑制HER2和表皮生长因子受体（EGFR）可以极大地提高激活STAT3对去势抵抗性前列腺癌的化疗治疗的疗效，并且可以防止转移EGF诱导的STAT3磷酸化，这是导致前列腺癌转移的原因[169，[170]各种基因靶向系统已经用编码IL12的DAB-Lf树突状体进行免疫反应治疗实验，该实验已证明PC3和DU145前列腺肿瘤的肿瘤急剧减少。MiRNA （miR）-205、miR-455-3p、miR-23b、miR-221、miR-222、miR-30c、miR-224 和 miR-505 在前列腺癌患者中下调，已知与前列腺癌细胞中的肿瘤抑制因子相关，影响增殖、侵袭和需氧糖酵解。MiR-663a和miR-1225-5p与前列腺癌的发展有关，显示出用作候选标志物的潜力。miR-663a和miR-1225-5p在刺激前列腺癌生长和肿瘤进展方面的具体功能尚不清楚[171，172，173]。
2.12. CRISPR Cas9

成簇规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（Cas9）是在古菌和细菌中发现的一种天然防御机制。该系统因其简单性和有效性而目前正在进行广泛研究[145]。靶向前列腺内接种特定基因治疗载体的能力是基于免疫疗法和细胞毒性基因治疗方法的优势。由于DNA序列的变化会导致导致癌症的突变，科学家们一直对通过操纵DNA来纠正这种变化的新方法感兴趣[174]。成簇规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白9（Cas9）系统使用单向导RNA（sgRNA）通过Watson-Crick碱基配对鉴定并结合某些DNA序列[175]。CRISPR和CRISPR-Cas9（CRISPR相关9）系统已经被广泛研究，并改变了生物系统的研究。CRISPR允许通过启动双链断裂来精确改变，插入或删除目标DNA序列中的DNA核苷酸。向导RNA与Cas9结合，将其引导至互补的DNA靶序列，其中插入双链断裂以修复或编辑DNA核苷酸。CRISPR还可用于检测癌细胞和致癌病毒RNA中的DNA。纳米颗粒脂质载体中的CRISPR/Cas9递送更安全且有效[176]。脂质体载体具有广泛的优势和修饰，可直接控制脂质体表面的物理化学性质，并且可以适应靶向配体的偶联。脂质纳米颗粒（LNP）的抗体靶向递送系统最初被开发并标准化，用于小干扰RNA（siRNA）的靶向处理。最近，LNP被用于一项概念验证研究，以靶向CRISPR/Cas9小鼠的播散性卵巢癌[177]。Ye等人2017年的一项研究分析了GPRC6A在体外和动物研究中前列腺癌进展中的功能。该研究表明，GPRG6A在人前列腺癌细胞系中表达，并且还显示出改善mTOR信号传导的多态性。使用成簇规则间隔的短回文重复序列（CRISPR）和CRISPR相关蛋白9核酸酶（Cas9）（CRISPR/Cas9）来中断PC-6细胞系中的GPRC3A基因。结果表明，使用CRISPR/Cas6编辑GPRC9A基因可以阻止体外细胞增殖和迁移，并且骨钙素激活ERK，AKT和mTOR信号通路。研究发现，GPRC6A基因在动物研究中主要通过评估表达GPRC6A基因或CRISPR/Cas9介导的基因缺失的人前列腺癌异种移植模型中对骨钙素的反应来介导前列腺癌的进展。研究结果支持使用CRISPR作为潜在的治疗靶点[178]。转移性PCa模型中的第一个基因组尺度CRISPRi筛选表明，驱动蛋白家族成员4A（KIF4A）和WD重复结构域62（WDR62）启动侵袭性PCa。前列腺特异性细胞系中的CRISPR筛选也提供了前列腺癌的新靶点，这也表明评估其他癌细胞结果的重要性，这可能导致前列腺癌治疗生物标志物的发现[179]。
2.13. 纳米技术

纳米技术是一个结合了药理学、生物医学和纳米技术的综合领域。纳米颗粒具有允许药物疗效的特性，可以轻易穿透肿瘤，防止药物降解，并且可以修饰以靶向特定组织[170]。脂质体、聚合物、金属纳米材料和多孔硅纳米颗粒等纳米颗粒在前列腺癌治疗和预后中的应用已被高度研究。活性靶向纳米颗粒具有修饰的表面，具有附着的抗体、亲和抗体、肽或寡糖。这些靶向配体靶向癌细胞上的受体细胞，例如前列腺癌细胞上的PSMA受体[180]。由于目前使用的治疗方法面临的挑战，人们有兴趣开发用于前列腺癌治疗的纳米颗粒。在纽约西奈山对16名患者进行的一项研究使用金二氧化硅纳米颗粒治疗局部前列腺癌。金二氧化硅纳米颗粒吸收的红外光波长可以穿透生物组织。金纳米颗粒具有等离激元共振，可以大大减少与治疗相关的副作用。患者静脉注射金纳米颗粒和激光消融。在治疗48和72小时后使用磁共振成像分析肿瘤的生长。结果显示肿瘤大小减小，没有副作用。虽然只有少数研究进展到临床试验，但一项关于前列腺癌治疗靶向和控制释放的研究最近开始了临床试验，这导致了BIND-014多西紫杉醇封装纳米原型的开发[155]。与癌症治疗中脂质体药物递送相关的临床前和临床改进结果表明，脂质体包封标志着前列腺癌治疗的积极未来。纳米载体已被证明可用于联合治疗，因为它们能够克服化疗药物中药代动力学的差异[173]。将纳米技术与其他治疗策略相结合，可以有效地增强和提高药物的有效性。在前列腺癌中，纳米技术用于诊断和治疗。纳米颗粒不仅是有效的递送系统，而且还提高了难溶性药物的溶解度，多功能纳米颗粒对泌尿系统癌症、膀胱癌、肾癌和前列腺癌显示出足够的特异性。在Zhang等人进行的一项研究中，多西紫杉醇和多柔比星在纳米颗粒中的包封增加了观察到的前列腺癌细胞的细胞毒性[180]。另一项旨在评估纳米载体对多柔比星（DOX）和多西紫杉醇（DOC）协同递送的协同活性的研究表明，纳米颗粒中的抗癌剂DOX和DOC协同作用，并促进了Dox和Doc在异种移植小鼠模型中的疗效，该模型作用于雄激素依赖性和雄激素依赖性前列腺癌细胞系[181].一项多中心 II 期开放标签临床试验，包括 42 名接受醋酸阿比特龙和/或恩杂鲁胺治疗的进展性 mCRPC 患者，研究了含多西紫杉醇的纳米颗粒（BIND-014）靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）在转移中的安全性和有效性去势抵抗性前列腺癌。研究发现，通过PSMA偶联纳米颗粒靶向递送多西他赛具有临床效果，可大幅减少循环肿瘤细胞[182]。一种接种磁性纳米颗粒后加热肿瘤的现代方法已在前列腺癌临床试验中得到了广泛的研究。在一项单独使用磁性纳米颗粒热疗或与永久性种子近距离放射疗法相结合的研究中，使用交变磁场施加器的第一个原型评估了可行性和耐受性。结果报道，磁性纳米颗粒热疗已被证明具有高热性，对热消融温度有效，并且可以在4-5kA/m的低磁场强度下在前列腺中实现[183，184]。
2.14. 二代测序

最近，下一代测序（NGS）技术的发展已被证明是记录独特遗传改变的实质性进步，提高了我们对癌细胞生物学的理解[185]。精准医疗，也称为个性化医疗，致力于制定个性化的治疗计划，并摒弃“一刀切”的治疗方法[186]。NGS支持了个性化治疗的发展，这不仅增加了我们对癌症的理解，还为肿瘤学家提供了一个强大的工具来了解每个患者的疾病及其独特的遗传特征和全基因组突变状态[187，188]。NGS可以通过单核苷酸分辨率识别肿瘤特异性改变[189]。NGS技术包括全基因组，全外显子组，RNA，还原代表性亚硫酸氢盐和染色质免疫沉淀测序。NGS的三个关键阶段是文库制备和扩增、测序和数据分析[190]。尽管Sanger测序和PCR方法长期以来一直用于检查肿瘤生物标志物，但NGS的发展使得在一次测试中筛选更多基因成为可能。随后开发了预测性生物标志物，以帮助选择正确的患者群体进行临床研究。此外，NGS使研究人员能够识别最普遍的已知变异以及不到1%患者中发生的不常见突变的长尾，并可提供有用的治疗敏感性数据[187]。
NGS在PC基因组学中的应用显著推进了癌症中发生的所有DNA改变的系统编目[188]。RNA测序的使用极大地帮助了PC中新型长非编码RNA和新型基因融合的鉴定和生产。这导致发现了已确定的新复发性改变，即TMPRSS2-ERG易位，SPOP和CHD1突变以及中风，并且先前已建立的途径也已得到验证（例如，雄激素受体过表达和突变

TEN、RB1和TP53缺失/突变）[189，190]。由于NGS，DNA测序现在更加敏感和可扩展[191]。PC由于其高度多样性，在诊断和预后方面继续面临重大挑战[192]。为了更准确地确定癌症的侵袭性，应将临床病理学和放射学数据与NGS调查中收集的知识相结合[193，194]。尽管人们对NGS的益处寄予厚望，但该方法存在许多局限性，需要考虑[194]。首先，有有效的论据反对NGS取代已建立和完全支持的组织病理学诊断。虽然NGS通常可用于识别和分型各种癌症，但准确的病理检查应始终放在首位[195]。其次，肿瘤活检的NGS只能提供整个肿瘤的有限时间和地理分辨率，因为它只能评估特定时间点一小群肿瘤细胞的DNA和RNA变化[196]。这个问题可以从多个角度来解决，包括通过新技术提高空间分辨率、单细胞测序、循环游离核酸或肿瘤细胞的连续分析，或通过功能研究务实地关注特定靶标的可操作性[197]。第三，NGS产生的“大数据”分析和临床解释所需的软件工具的创建，以支持临床决策，仍然落后于目前用于计算、管理和存储的硬件基础设施[198]。此外，还需要大量的生物信息学工作来直接比较在各种NGS平台上获得的数据，并通过各种生物信息学管道和算法进行评估。因此，NGS和精准肿瘤学的成功在很大程度上取决于各方之间的有效沟通和建设性的团队合作[199]。
3. 结论

前列腺癌是继肺部疾病之后全球男性死亡的主要原因之一。与前列腺癌发展风险增加相关的常见突变基因、蛋白质和途径可用作该疾病的生物标志物，提供有关癌症阶段和原因的信息。生物标志物还可以详细说明癌症所需的治疗类型。迫切需要对前列腺癌进行有效和有针对性的特异性治疗。目前可用于前列腺癌的治疗方法仅对少数患者有益，并且存在许多副作用，最终影响大多数患者的生活质量。化疗、放疗和激素治疗有不良副作用，包括耐药性，这仍然是抗癌治疗的挫折。许多药用植物，基因疗法和目前正在研究中的纳米技术的应用已被证明可以减少副作用并恢复耐药肿瘤细胞的化学敏感性。药用植物部分和化合物，封装在具有控释功能的靶标特异性纳米载体中的遗传物质以及基于细胞途径的靶向治疗似乎是前列腺癌治疗的有希望的替代方案。

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